近年來，偽狂犬、猴痘等病毒從動物向人類外溢，引發(fā)新發(fā)傳染病甚至全球大流行的頻率正在顯著增加。如何精準預(yù)測和預(yù)報動物源新發(fā)傳染病是關(guān)系綠色健康養(yǎng)殖與公共衛(wèi)生防控的重要科學問題。

澎湃新聞記者從復(fù)旦大學方面獲悉，復(fù)旦大學公共衛(wèi)生學院粟碩教授團隊與合作者運用前沿交叉研究方法，揭示多種哺乳動物宏基因組數(shù)據(jù)中的病毒基因組組成、生態(tài)學特征與跨物種傳播規(guī)律。在“同一健康”理念下，為構(gòu)建人-動物-環(huán)境一體化多維度新發(fā)傳染病預(yù)測預(yù)警體系奠定重要數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

北京時間9月4日，粟碩教授團隊研究成果以題為“Farmed fur animals harbor viruseswith zoonotic spillover potential”的研究長文在《自然》發(fā)表。

遴選頻繁發(fā)生“宿主跳躍”的潛在“風險”病毒，解析跨物種傳播規(guī)律

隨著全球城市化進程加速，密集的城郊人口、集約化養(yǎng)殖、便捷旅行及環(huán)境變化等社會生態(tài)因素促使新發(fā)傳染病頻發(fā)。這些傳染病常由動物引發(fā)，并在人畜密切接觸、一些衛(wèi)生條件不佳的地區(qū)顯現(xiàn)，公共衛(wèi)生防線前置需求迫在眉睫。

盡管先前大量碎片化的研究提示部分養(yǎng)殖哺乳動物具有攜帶人獸共患病毒的潛力，但哺乳動物種類多樣，除傳統(tǒng)家畜外，缺乏對其他養(yǎng)殖哺乳動物多地域、多類群、跨物種等不同維度內(nèi)的綜合病毒組挖掘與跨尺度信息整合研究。當前這些動物的病原生態(tài)學與流行病學數(shù)據(jù)存在較大空白，制約了新發(fā)傳染病疫情的精準防控。

“我們的研究希望填補當前對動物攜帶微生物的認知空白，尤其是養(yǎng)殖哺乳動物?！彼诖T表示，大多數(shù)人類病毒都源自動物傳播，但究竟哪些動物攜帶何種病毒、這些病毒未來是否會對人類構(gòu)成潛在威脅，目前仍存在較大不確定性，“如果能提前監(jiān)測和預(yù)報這些病毒，并部署包括疫苗研發(fā)在內(nèi)的綜合防控措施，這對于新發(fā)傳染病關(guān)口前移、保障人類健康至關(guān)重要?！?/p>

團隊對來自5個動物目的哺乳動物進行了系統(tǒng)的宏基因組研究，鑒定了125種病毒基因組，其中39種可推定為新的病毒種，豐富了養(yǎng)殖哺乳動物攜帶病毒的種類。使用生態(tài)學地理分布、進化動力學、公共大數(shù)據(jù)等多學科交叉方法，團隊遴選出諾如病毒、蓋塔病毒等多種頻繁發(fā)生“宿主跳躍”的潛在“風險”病毒，解析其跨物種傳播規(guī)律，并從空間聚類、動物類群、種群、組織等多維度揭示了潛在“風險”病毒的生態(tài)學與流行病學特征。

從海量的原始數(shù)據(jù)中篩選出病毒信號，確定真正的病毒序列

下一代測序技術(shù)的成熟推動了全球基因組學的挖掘與共享進程，在既往的組學研究中，研究人員通常按物種或采樣地點進行混樣，從而初步解析病毒多樣性。然而，傳統(tǒng)的混合樣本測序無法清晰揭示個體之間或生態(tài)系統(tǒng)中不同組成部分之間的關(guān)系，還存在樣本主要集中于糞便、難以區(qū)分環(huán)境污染等問題。此外，低豐度病毒面臨基因組碎片化、片段化的挑戰(zhàn)，混合樣本難以實現(xiàn)病毒片段的精準分類，大大制約了病毒基因組的獲取。

針對這些局限，團隊設(shè)計了單組織單樣本的建庫策略，實現(xiàn)了在個體水平解析病毒共感染以及更靈敏的挖掘低豐度病毒。研究在166個單組織文庫里鑒定到2種以上的病毒，發(fā)現(xiàn)星狀病毒、細小病毒等與其他病毒頻繁發(fā)生共感染。通過對低豐度病毒片段的精準拼接，避免了真陽性病毒因豐度閾值而被過濾，實現(xiàn)了多個病毒的90%基因組完成度。

“我們采用的新方法可以精確地在個體層面解析病毒共感染狀況，并能更靈敏地檢測低豐度病毒，揭示出動物組織器官、個體乃至群體間的多層次病原分布情況，從而獲得更為豐富和高分辨率的數(shù)據(jù)?！彼诖T介紹。這意味著研究人員能獲得更加細致的分析結(jié)果、進行更深入的統(tǒng)計學分析，從而揭示不同尺度上的病原生態(tài)學問題。

研究團隊的跨學科交叉研究方法，為其他新發(fā)病原體的風險評估樹立了范例，為構(gòu)建多維度新發(fā)傳染病風險評估體系奠定了基礎(chǔ)。這不僅對公共衛(wèi)生領(lǐng)域產(chǎn)生深遠影響，同時也為病毒學、生態(tài)學等相關(guān)領(lǐng)域提供了新的研究視角和方法指引。

在將近三年的研究過程中，團隊面臨的最大挑戰(zhàn)在于海量宏基因組數(shù)據(jù)的處理與分析。“分析這些數(shù)據(jù)需要過硬的生物信息學能力。我們要從海量的原始數(shù)據(jù)中篩選出病毒信號，并確定哪些是真正的病毒序列?！彼诖T帶領(lǐng)團隊構(gòu)建高效的一體化宏病毒組注釋管道，用于數(shù)據(jù)清洗、病毒識別和生物信息學分析，成功攻克這一難題。

課題組研究生努力突破研究瓶頸

豐富病毒本底數(shù)據(jù)，為新發(fā)病毒預(yù)測預(yù)警提供支撐

研究獲得的病毒數(shù)據(jù)，豐富了哺乳動物的病毒本底數(shù)據(jù)，通過揭示養(yǎng)殖哺乳動物體內(nèi)病毒的復(fù)雜組成，探索病毒跨物種傳播的潛力，該研究強調(diào)了將公共衛(wèi)生安全防線前移的重要性。

“現(xiàn)階段潛在風險病原體并沒有公共衛(wèi)生風險，但對于那些在動物中已經(jīng)表現(xiàn)出較高流行趨勢的病原體，應(yīng)當加強其在動物中的監(jiān)測和防控?！彼诖T表示，蓋塔病毒已在我國多種養(yǎng)殖和野生動物中被監(jiān)測到，具有頻繁跨物種傳播能力，應(yīng)加強對蓋塔病毒的監(jiān)測并盡早儲備動物疫苗，保障動物健康養(yǎng)殖以及預(yù)防其潛在跨物種傳播風險。

近年來，復(fù)旦大學粟碩團隊致力于應(yīng)用多學科交叉技術(shù)進行新發(fā)病毒綜合防控研究。此前團隊已經(jīng)在《細胞》雜志發(fā)表多篇論文，揭示了哪些動物攜帶和可能傳播風險病原，討論了針對公共衛(wèi)生防控在未來可采用的宏基因組和多種交叉研究全新監(jiān)測方法。2024年8月，團隊應(yīng)邀在Cell上發(fā)表對全球高致病性禽流感A(H5N1)疫情防控的觀點。文章針對H5N1在美國奶牛場暴發(fā)且出現(xiàn)突變病毒(PB2-E627K)外溢到四名奶牛場工人的案例，強調(diào)了養(yǎng)殖動物是除禽類以外的人類感染的潛在前線，提出了在環(huán)境-動物-人類界面上跨學科研究、全景監(jiān)測防控禽流感病毒的前沿觀點。

論文的前三位共同第一作者均是課題組在讀研究生。下一步，團隊將繼續(xù)聚焦于人和動物新發(fā)病毒的預(yù)測預(yù)報和綜合防控研究，將病毒宏基因組等新技術(shù)與傳統(tǒng)的流行病學數(shù)據(jù)、環(huán)境和生態(tài)因素相結(jié)合，并針對研究瓶頸按需求開發(fā)新的生物信息分析方法，力爭為傳染病防控和公共衛(wèi)生安全提供更有力的科學支撐。